PD1PDL1免疫检查点抑制剂在晚期
本文作者：汤佳琳黄镜国家癌症中心/中国医学科学院北医院肿瘤内科
黄镜教授
结直肠癌是发病率很高的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康，在世界范围内的发病率居男性恶性肿瘤的第3位,女性恶性肿瘤的第2位。根据年中国癌症统计数据，结直肠癌已是我国发病率及死亡率均居第5位的肿瘤。经过近百年的努力，肿瘤免疫治疗已成为治疗肿瘤的手段之一，目前主要包括免疫检查点抑制剂、预防性免疫治疗、细胞因子、免疫调节剂、骨髓移植等。其中程序性细胞死亡蛋白1（programmedcelldeathprotein-1，PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1(programmeddeathligand1，PD-L1)免疫检查点抑制剂已被美国食品药品管理局批准用于治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞癌等。PD-1是一个主要表达于活化T细胞的负面共刺激受体，与其配体PD-L1和PD-L2结合后抑制效应子T细胞功能。当肿瘤细胞与T淋巴细胞相互作用时，首先肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合物和T细胞表面的T细胞受体分子相互作用激活了T细胞的抗肿瘤功能，但是当肿瘤细胞表面高表达的PD-L1接触T细胞表面的PD-1受体，可抑制T细胞受体传递信号并且下调T细胞效应功能，诱导T细胞失活，进而帮助肿瘤细胞逃离免疫介导的攻击。许多类型的肿瘤细胞，通过上调PD-L1表达，以达到免疫逃逸的目的。对抗这样的负性调节机制，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂阻止PD-L1/PD-1结合，使得重新激活T细胞效应功能，解除对免疫系统的抑制，阻断肿瘤转移及减轻肿瘤负荷。
目前PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在治疗晚期结直肠癌上已取得令人鼓舞的结果，本文将对其单药的安全有效性、联合治疗疗效、生物标记物方面进行综述阐述。
1、PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗晚期结直肠癌
Nivolumab是一个抗PD-1全人源化单克隆IgG4抗体。年JulieR.Brahmer等人报告Nivolumab在39名难治性实体瘤的I期临床试验，其中14名为转移性结直肠癌患者。最好效果为1名伴腹内淋巴结转移的高频微卫星不稳定(highfrequencymicrosatelliteinstability,MSI-H)结直肠癌患者，这位患者接受了5程3mg/kgNivolumab治疗后获得了至少21个月的完全缓解，其余患者无缓解，3年后随访此患者仍为临床及影像学完全缓解。年一项Nivolumab针对名晚期或转移实体瘤患者的Ib期临床研究中19例为转移性结直肠癌的患者，但均没有客观缓解，其MSI状态未知，其中7名经过PD-L1检测，只有1人为阳性。例中共10.8%（32例）患者出现治疗相关不良反应，包括乏力、结肠炎等，其中3名患者因治疗相关性肺炎死亡，1人为结直肠癌患者。
BMS-是高亲和力全人源化的抗PD-L1特异性IgG4单克隆抗体。年JulieR.Brahmer等人发表了BMS-针对名既往治疗失败的晚期或转移实体瘤患者I期临床研究结果，其中18名结直肠癌患者（MSI、PD-L1状态未知）均无客观缓解。以上三项研究均提示非筛选的晚期结直肠癌患者对抗PD-1/PD-L1治疗效果不佳。
Pembrolizumab是抗PD-1高亲和力人源化IgG-4-kappa单克隆抗体。年公布的Pembrolizumab治疗既往标准治疗失败或未能接受治疗的PD-L1表达阳性的晚期结直肠腺癌（KEYNOTE-）临床研究结果。该实验筛选例转移性结直肠腺癌患者中PD-L1表达阳性（免疫组化1%染色）为33例（21%），其中入组试验的23例患者无完全缓解，仅有1例MSI-H患者达到部分缓解，疾病进展比例高达70%。认为根据PD-L1阳性在晚期结直肠癌患者中未能筛选出抗PD-1治疗的优势人群，且PD-L1阳性率方面仍存在一些问题，如PD-L1表达受多种机制调控，不明确何种检验或试剂是最佳选择，或者在计算时PD-L1阳性率是仅以肿瘤细胞表达量抑或联合周围间质细胞表达总和计算等。
D.T.Le等人设想KEYNOTE-中唯一达到部分缓解的结直肠癌患者是由于其在基因学方面有着重要特征，完成了一项以肿瘤基因学特征筛选患者并评估抗PD-1疗效的II期临床试验]，对免疫治疗有里程碑式的指导意义。此项试验将入组的41名前期治疗失败的晚期患者分为三组：错配修复基因缺失（mismatchrepair-deficient,dMMR）的结直肠癌（11例），无错配修复基因缺失（mismatchrepair-proficient,pMMR）的结直肠癌（21例）以及dMMR其他肿瘤（9例）。主要研究终点为免疫相关的客观反应率（immune-related-objectiveresponserate,irORR）和20周免疫相关无进展生存率（immune-relatedprogression-freesurvivalrate,irPFSR）。在dMMR的结直肠癌中irORR与20周irPFSR为40%、78%，dMMR的其他肿瘤irORR与20周irPFSR为71%、67%。然而pMMR的结直肠癌为0%、11%，明显低于dMMR组。且按传统RECIST标准评估的客观缓解率及疾病控制率分别为dMMR40%、90%，pMMR0、11%。dMMR中位无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）及总生存期（overallsurvival,OS）未达到，pMMR组为2.2及5.0月。全外显子测序揭示dMMR组（包括遗传及散发）突变负荷为pMMR组20倍以上（对比73），具有统计学差异。免疫治疗显著提升的PFS及OS与肿瘤的突变负荷相关，提示检测错配修复基因缺失状态或突变负荷可以预测患者抗PD-1抗体治疗预后,且证实Pembrolizumab在难治性转移性结直肠癌dMMR患者的二线治疗中有明确疗效，是晚期结直肠癌免疫治疗的一大进步。在年2月美国病理学家协会等制定的评估抗EGFR靶向治疗及传统化疗治疗结直肠癌效果的分子生物标志物指南中也据此指出晚期结直肠癌的MMR状态在PD-1/PD-L1免疫治疗中具有预测意义。在此项实验中，大于5%患者出现不良反应，最常见为疼痛（34%）、乏力（32%），而甲状腺功能异常（10%）被认为与dMMR状态相关。ASCO年会上更新该试验前两组患者扩展试验的结果：共53名既往至少2种治疗方案失败的转移性结直肠癌患者（28例dMMR，25例pMMR）接受perbrolizumab治疗，中位随访时间8.7月。dMMR组20周反应率及疾病控制率（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）为50%、89%，pMMR组为0%、16%。dMMR组中位PFS及OS未及,pMMR组为2.4月、6月。dMMR组24月无进展生存率为61%，24月总生存率66%，认为perbrolizumab为dMMR患者可带来较持久的临床获益。年美国胃肠肿瘤研讨会上研究者更新对于第三组患者的研究进：这项研究拟入组71例患者，已入组dMMR非结直肠癌的消化道肿瘤患者17例，其中壶腹癌4例、胰腺癌4例、胆管癌3例、小肠癌3例、胃癌3例均接受同上perbrolizumab方案。在摘要发表时10名患者可评价，中位随访时间为7.6月，其客观反应率50%，疾病控制率70%。OS达21月，中位PFS未达到。认为perbrolizumab在dMMR的消化道肿瘤中疗效值得期待。
2、联合治疗方案
2.1PD-1/PD-L1抗体联合CTLA-4抗体
ASCO年会上研究者公布评估Nivolumab联合Ipilimumab方案在MSI-H及非MSI-H结直肠癌的患者中疗效的II期临床试验（Check-Mate）中期结果。该试验将患者分为单药组（33例MSI-H患者）和联合用药组（26例MSI-H患者+23例非MSI-H患者）。首要研究终点是研究者评估客观缓解率，次要研究终点是独立放射学复核委员会(independentradiologyreview中科白癜风医院爱心捐助白癜风